Le notizie del XV secolo si chiudono con la pestilenza e la successiva carestia che funestò Canepina; inoltre il paese ebbe a soffrire anche i danni causati dall'esercito degli Orsini che vi transitò.

Nel 1507 scoppiò una grande contesa tra Soriano, da una parte e Viterbo e Canepina, dall'altra, per i confini dei rispettivi territorio; poi anche per l'intervento di un intermediario inviato da Giulio II, tali confini vennero situati al Guado dell'Oriolo, distante due miglia sia da Canepina che da Soriano. Durante la Sede Vacante, per la morte di Adriano VI, i fuorusciti di parte gattesca sia di Viterbo come di Canepina, cercarono di sollevare le popolazioni del paese, per poter riacquistare l'indipendenza da Viterbo; ma tutto fu vano, in quanto Clemente VII, successore di Adriano VI con la scusa di sottrarla alle discordie delle fazioni, la sottopose al governo del cardinale Salviati, che la fece amministrare da suoi commissari.

Dopo il sacco di Roma del 1527, fu, dagli imperiali, sottratta al governo pontifìcio e costretta a pagare una taglia a Ottaviano Spinti. Da un testamento del 1529, sappiamo che Giovan Paolo di Anguillara riuscì a recuperarla in favore della Chiesa e così si ritornò ai vecchi patti con i viterbesi.

Con l'elezione di Paolo III fu, il 2 aprile del 1544, annessa al ducato di Castro, del quale seguì le sorti, anche se continuarono i dissidi con il comune di Viterbo che voleva, e spesso ci riusciva, venissero applicati gli antichi patti. Dopo la caduta del ducato farnesiano, con la distruzione totale della sua capitale, Castro, Canepina, nel 1649, venne incorporata, con tutto il territorio dell'ex ducato, alla Camera Apostolica e perciò fu tolto a Viterbo ogni diritto su di essa; seguì le sorti dello Stato Pontificio e della diocesi di Orte - Civita Castellana.

Alla fine del 1600, gli abitanti di Canepina, che era stata divisa in due parrocchie, erano 3119; la parrocchia della Collegiata contava 2502 abitanti e quella di S. Michele Arcangelo ne contava 617.

Confraternita del S.S. Sacramento 6 scudi, Confraternita del Gonfalone 6 scudi, Confraternita del S.S. Rosario 6 scudi, Confraternita di S. Maria del Pianto 6 scudi, Confraternita della Misericordia 3 scudi, Ospedale di S. Sebastiano 6 scudi, Amministrazione Comunale di Canepina 12 scudi.

Durante il periodo napoleonico, Canepina subì l'occupazione dell'esercito francese; per tutta la durata dell'occupazione, i canepinesi dimostrarono il loro attaccamento alla Chiesa in molte maniere. Curioso è un aneddoto accaduto in questo periodo, riportato dal Santini: II papa Pio VI, preso prigioniero dai francesi, nell'inverno del 1799 attraversò Canepina nel suo viaggio verso la Francia. Arrivato a Viterbo, un soldato di Napoleone, rischiando la vita, gli si avvicinò per rendergli omaggio e baciargli la mano. Era un canonico di Canepina, travestito da militare. Successivamente, i dodici canonici con il vicario foraneo si rifiutarono di giurare fedeltà all'Imperatore francese e per questo furono condotti prigionieri al forte piemontese di Fenestrelle. Negli stessi giorni, racconta il Santini, tredici soldati francesi furono trovati cadaveri sulla scalinata della Collegiata. Dopo quest'atto di violenza, la gente non accettò il sacerdote imposto dai francesi e disertò tutte le funzioni celebrate dal "prete giurato", fatto venire da Vignanello.

Nel giugno del 1814, subito dopo il ritorno dalla Francia di Pio VII, che nel suo viaggio era passato da Canepina, il Papa ricevette in udienza privata una rappresentanza del clero e della comunità del paese, al quale concesse alcuni importanti privilegi. Anche il papa Gregorio XVI, ritornando a Roma, nel 1851, passò attraverso il territorio di Canepina. Interessante quanto scrive il cav. Sabatucci, riportato dal Moroni :

"Partito la mattina del 5 [ottobre] da Viterbo alle ore 8 antimeridiane per tornare a Roma, alla sommità del monte Cimino, precisamente al luogo detto l'Imposta, si offrì [ al papa ] piacevole spettacolo, poiché dopo un tratto non breve di strada fiancheggiato da verdura e da pilastri ornati di busti in marmo, grandeggiava un arco trionfale adorno di figure esprimenti le Virtù Cardinali. E v'era insieme un aggregato di parecchie sale, il cui concetto andava di pari passo colla magnifica e ricca sua esecuzione. Gregorio XVI giunto colà si degnò di scendere; e fra concerti di scelta musica e d'inni di felicitazione entrato nella prossima pubblica chiesa all'uopo addobbata, e nella quale si erano trovati ad attenderlo il cardinal Pianetti vescovo di Viterbo e Toscanella e il cardinal Brignole, vi stette orando alcun poco, e quindi riuscendo sopra una loggia già preparata, compartì al gran popolo ivi convocato la papale benedizione".

Per intervento del cav. Agostino Rem-Picci, il papa Pio IX, il 3 giugno del 1859, tolse Canepina alla diocesi di Orte e Civita Castellana e la aggregò a quella di Viterbo che la prese effettivamente in consegna il 3 dicembre del 1872, quando il vescovo Card. Serafini, nella sua visita pastorale alla diocesi, vi si recò ottenendo, dal capitolo di S. Angelo di Viterbo, per la sua Chiesa Collegiata parte della reliquia di S. Corona.